Totally Spies! est une comédie débordante d'énergie qui raconte les aventures de 3 lycéennes, Sam, Alex et Clover devenues malgré elles, agents secrets internationaux au service du WOOHP, une organisation de protection de l'humanité ultra-secrète. A l'aide de divers gadgets, les Spies partent en mission secourir l'humanité des plus viles méchants.